Transition Path Theory of Protein:Ligand Binding Processes

Goal

Ziel: Modellierung der Bildung eines Kollisionskomplexes und des darauf folgenden Bindungvorgangs bei ausgewählten Protein:Ligand und Protein:Protein Paaren. Etablierung von TransitionPathTheoryHeld für solche Prozesse.

Overview

• Einarbeitung in Theorie über metastabile Zustände, TransitionPathTheoryHeld, implizite

Solventmethoden (PB, GB, charge fitting, …) und Modelle zur Bindungskinetik.

• Methoden: TransitionPathTheoryHeld, implicit solvent… sollen verstanden, benutzt und (soweit

noch nicht vorhanden) sauber implementiert werden ("phase profiler").

• Etablierung eines methodischen Rahmens für die Bildung des

Kollisionskomplexes. Hierfür werden wahrscheinlich implizite-solvent Methoden in Verbindung mit TransitionPathTheoryHeld benutzt. Die Methode soll möglichst schnell und akkurat Bindungs- und Dissoziationspfade sowie -raten für Protein:Protein und Protein:Ligand paare vorhersagen.

• Evtl. Implementierung auf der PS3 (falls effizient möglich)
• Untersuchung des Phänomens "superdiffusive binding".
• Simulation des Bindevorgangs aus dem Kollisionskomplex heraus mit MD und

explizitem Wasser. Untersuchung der metastabilen Zustände, "selective binding" vs. "induced fit".

• Möglichkeiten zur Ausweitung auf drug design abklären.

What has been done?

• calculation of electrotatic potential grid for 5 proteins (1MBN, 1YCQ, 3CLN, 1OLG, 1D2S) with APBS using different grid sizes (1.2, 1.0, 0.8, 0.6, 0.4, 0.3 A)
• linear interpolation of grid to next finer grid (1.2 interpolated to 1.0, 1.0 → 0.8, …)
• calculation of mean difference between interpolated grid and standard grid

• relative distance: